پس از درگذشت شیخ مرتضی انصاری، شاگردان و بزرگان روحانیت شیعه، میرزای شیرازی را به عنوان مرجع تقلید شیعیان معرفی نمودند. یکی از بزرگترین قسمت های زندگانی وی، مبارزه با استعمار انگلیس و واگذاری تنباکو است. میرزای شیرازی با ارسال پیام برای ناصرالدین شاه قاجار، وی را از مفاسد امتیاز انحصار تنباکو، برحذر نمود. ولی تذکرات ناصحانه ی وی تأثیری در شاه نداشت. سرانجام میرزای بزرگ برای نجات اسلام و مسلمانان و حفظ مملکت ایران از شرّ دشمنان، فتوای تاریخی خود را در تحریم تنباکو به شرح ذیل صادر نمود: “الیوم، استعمال تنباکو و توتون بأیّ نحو کان در حکم محاربه با امام زمان(عج) است.” مردم مسلمان پس از اطلاع از این فتوا، مغازه های توتون فروشی را بستند و تمام قلیانها را جمع کردند. حکومت وقت با این حکم شرعی به مبارزه برخاست و سرانجام، همگام با نهضت عمومی مردم، ناصرالدین شاه به ناچار تسلیم شد و قرارداد امتیاز تنباکو را لغو کرد.