ایشان پس از تحصیل برخی مقدمات در زادگاه خود، راهی نجف اشرف گردید و از محضر آیات عظام: شیخ الشریعه اصفهانی، میرزای نایینی، ضیاءالدین عراقی، محمدحسین غروی اصفهانی، محمد جواد بلاغی و سیدمحمد حسین بادکوبه ای استفاده کرد. در حدود ۳۰ سالگی آیت اللَّه خویی، بسیاری از علمای زمان به اجتهاد ایشان گواهی دادند و از این زمان بود که حلقه درس خارج وی تشکیل شد و بیش از شصت سال ادامه یافت. در طول این مدت طولانی هزاران شاگرد در محضر پرفیض این عالم ربانی پرورش یافتند که هر یک به عنوان مرجعی در سراسر سرزمینهای اسلامی منتشر شده اند که حضرات آیات: حسین وحید خراسانی، میرزا جواد تبریزی، سید عباس خاتم یزدی، سید محمدحسین فضل اللَّه، سید عبدالاعلی سبزواری، سیدعلی حسینی سیستانی، سید محمد باقر صدر و محمد تقی جعفری از آن جمله اند. همچنین از این عالم ربانی آثار فراوانی به یادگار مانده است که میتوان به معجم رجال و الحدیث در علم رجال در ۲۳ جلد، مصباح الفقاهه و تکمله منهاج الصادقین اشاره کرد. آیت اللَّه خویی در اواخر عمر به علت رهبری مردم در مبارزه با رژیم خونخوار بعث عراق به کوفه تبعید شد تا اینکه سرانجام در ۱۷ مرداد ۱۳۷۱ ش برابر با ۸ صفر ۱۴۱۳ ق در ۹۴ سالگی درگذشت. پیکر پاک این عالم بزرگ در مراسمی خَفَقان بار و بدون حضور مردم، در مسجد الخضراء، محل تدریس ایشان در نجف اشرف، به خاک سپرده شد.