وی در ابتدا با جمال عبدالناصر رئیس جمهور وقت مصر، مبارزه سیاسی می کرد، ولی پس از جنگ اعراب و اسرائیل در سال ۱۹۶۷م ناچار شد تا به همراه عبدالناصر، یک جبهه واحد علیه رژیم صهیونیستی تشکیل دهد. در پی این جنگ، خیل عظیم آوارگان فلسطینی راهی اردن شدند و انبوه فلسطینیان مسلح و غیرمسلح در این کشور، بزرگترین مشکل ملک حسین به شمار می رفت. او برای سرکوبی و تضعیف فلسطینیان ساکن اردن، کشتار وسیعی را در ۱۷ سپتامبر ۱۹۷۰م آغاز کرد و نزدیک به ۱۵ هزار فلسطینی را قتل عام نمود. با این حال، وی به درخواست جمال عبدالناصر که روزهای پایانی عمر خود را می گذراند پیمان همزیستی با یاسر عرفات را به امضا رساند. ملک حسین در ابتدا در جنگهای ضد صهیونیستی شرکت می کرد ولی کم کم از مقابله و رویارویی با این رژیم پرهیز کرد و علاوه بر شرکت نکردن در جنگ چهارم اعراب و اسرائیل، حتی روابط خود را با مصر و سوریه که در تضاد با صهیونیسم قرار داشتند کاهش داد. شاه حسین از این پس، همواره از ضرورت به رسمیت شناختن اسرائیل در صورت عقب نشینی این رژیم از اراضی اشغال شده پس از جنگ شش روزه در سال ۱۹۶۷م، و نیز طرح تشکیل یک دولت خودمختار فلسطینی در کرانه باختری رود اردن حمایت می کرد، به طوری که در دنیای عرب به عنوان رهبری محافظه کار و طرفدار نظریه همزیستی مسالمت آمیز با رژیم صهیونیستی شناخته شد. وی در کودتای سال ۱۹۷۹م صدام حسین، همراه و متحد سیاسی و نظامی او بود و از رژیم بعثی عراق در طول جنگ تحمیلی علیه جمهوری اسلامی ایران، حمایت گسترده ای به عمل آورد. ملک حسین در سالهای دهه ۱۹۸۰م به تدریج روابط خود را با کشورهای دیگر عرب بهبود بخشید و با دریافت کمکهای مالی از کشورهای ثروتمند عربی، وضع اقتصادی اردن را ترمیم کرد. ولی پشتیبانی ملک حسین از عراق در جریان تجاوز این کشور به کویت و تلاش وی برای جلب حمایت کشورهای دیگر عرب از صدام حسین، به موقعیت ملک حسین در غرب و کشورهای عربی که از کمکهای مالی آنها برخوردار بود، لطمه شدیدی وارد ساخت و موجب قطع این کمکها به اردن گردید. وی در شرایط سیاسی خاص پس از این جنگ، برای خروج از تنگناهای سیاسی و اقتصادی خویش، تز همزیستی مسالمت آمیز خود با رژیم صهیونیستی را عینیت بخشید و در ۲۵ ژوئیه ۱۹۹۴م از ادعای ارضی خود علیه صهیونیستها چشم پوشی کرد و رسماً اسرائیل را به رسمیت شناخت. این امر، خشم مسلمانان و دولتهای اسلامی را برانگیخت و حسین اردنی را بیشتر از قبل، منفور نمود. شاه حسین مدت کوتاهی قبل از مرگ، برادرش حسن بن طلال را که سالها ولیعهد وی بود، از این سمت برکنار کرد و فرزند ارشدش، عبداللَّه دوم را به ولیعهدی برگزید. ملک حسین بن طلال سرانجام در هفتم فوریه ۱۹۹۹م پس از ۴۶ سال سلطنت در ۶۴ سالگی پس از یک دوره بیماری، به کام مرگ فرو افتاد.